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    公开号:WO1989004317A1
    申请号:PCT/JP1988/001123
    申请日:1988-11-05
    公开日:1989-05-18
    发明作者:Kenji Hirai；Atsuko Fujita；Masahiro Yokota；Kaoru Yamada；Yoshimitsu Ishii
    申请人:Sagami Chemical Research Center；Chisso Corporation；
    IPC主号:C07F15-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 甞
    [0002] 白金（n)錯体
    [0003] 〔 技術 分野 〕
    [0004] 本発明は、 抗腫瘍活性を有する新規る白金 (E)錯体に関 する。 よ ] 詳し くは、 本発明は新規: ¾抗腫瘍性の 2 - ァ リ ールアルカ ン酸あるいは 3 - ァ リ ール - 2 - ォ キ ソ ァ ルカン酸を配位子とする白金 (Π)錯体に関する。
    [0005] 〔 背景技術 〕
    [0006] シスプラチ ン （ シス - ジクロロジア ンミ ン白金） に優 れた抗腫瘍活性が見出されて以来〔^<ii re， 2 2 2、
    [0007] 3 8 5 ( 1 9 6 9 )参照〕、 その抗腫瘍剤としての幅広 い開発研究が され、 現在では幾つかの国において既に 臨床に用いられている。 しかしながら、 シスプラ テンに は腎毒性、 吐き気、 嘔吐、 難聴などの強い副作用があ ] 、 さらに水溶性、 脂溶性がともに低く、 投与が困難である どの問題点を有してお その臨床での使用には制限が ある。 これらの欠点を克服すべく多くの研究者によ J9、 シスブラチ ン よ ] 抗腫瘍性が強く副作用の少るい第二世 代の白金錯体の合成研究が盛んに行われている。 こ う し た中で、 シス - ジア ン ミ ン ( 1 , 1 -シク ロ ブタ ンジカ ルボキシ ラ ト ） 白金（11)、 シス - ジク ロ ロ - ト ラ ンス - ジ ヒ ドロキシ ビス （ イ ソプロ ピルァミ ン ） 白金（W)、 シス - ジ了 ン ミ ングリ コラ ト白金 (II) ¾どの白金錯体に臨床試 験においてその臨床有用性が知られている 〔癌と化学療 法、 1 4 (4) ， 1 0 4 3、 ( 1 9 8 7 )参照〕。 又、 最近 ではキヤ リ ヤー リ ガン ド と して、 1 ， 2 - ジ了 ミ ノ シク 口 へキサン、 2 - ( 了 ミ ノ メ チル ) シク ロ へキシルア ミ ン、 1 - ( 了 ミ ノ メチル） シ ク ロ ォクチノレア ミ ン どの 脂環式ジァミ ンが注目され、 ピルバ ト、 ァ リ ール ピルバ ト、 グ リ コ ラ ト 、 シ ク ロ ブタ ンジカルボキシ ラ ト、 置換 フタラ ト どのリービ ンググループとを組み合わせた多 くの白金錯体に関する技術が開示されている （例えば、 特開昭 6 1 — 1 7 1 9 3号、 特開昭 6 1— 22 9 8 9 3 号、 特開昭 6 1 — 8 7 6 9 2号、 特開昭 61— 1 5 8 9 2 号、 特開昭 6 2— 5 9· 2 8 9号、 公報参照）。
    [0008] 〔発明が解決しよ う とする問題点〕
    [0009] しか,しながら、 その抗腫瘍活性において十分，満足 ¾も のはいまだ見出されてい ¾い。 本発明の目的は抗腫瘍活 性に優れ副作用の少¾い新規な白金錯体を提供すること にある。
    [0010] 本発明者らは、 上記の問題点を解決すべく鋭意検討し た結杲、 リービ ンググループとして 2 -了リ一ルアルカ ン酸あるいは 3 -了リール - 2 -ォキソアルカ ン酸を配 位子とする白金 (I)錯体の合成に成功し、 この化合物が - 3 8 8マウス白血病細胞に対して強い生育阻害作用を 有していることが確認され、 本発明を完成するに至った, 〔 発明 の開示 〕
    [0011] 本発明は一般式
    [0012] (式中、 はジァミ ン二座配位子を表し、 l1および 2 は互いに独立して水素原子又は炭素数 1から 8までのァ ルキル基を表わすが 1、^ 2 とも同時に水素原子である ことは い。 ^ァ は了リ ール基を表わす。 πは 0又は 1 である。） で示される新規 ¾白金 (Π)錯体に関するも ので め o
    [0013] 前記一般式 (1)で示される本発明白金 (E)錯体は で示 される ジァ ミ ン二座配位子をキヤ リ ヤー リ ガン ド と し、 ■ リ ー ビ ン ググループとして 2 - ァ リ ールカ ルボキシ ラ ト 基あるいは 3 - ァ リ ール - 2 - ォ キソ カ ルボキシ ラ ト基 を有することを特徵とする白金 (H)錯体である。
    [0014] ジ了ミ ン二座配位子としては、 エ チ レ ンジァミ ン、
    [0015] 1 , 2 ジ了 ミ ノ フ。ロ ノヽ。ン、 1 ， 3 - ジ了 ミ ノ フ。ロ ノヽ0ン、 1 ， 3 - ジ了 ミ ノ ブタ ン、 2 , 3 - ジァ ミ ノ ブタ ン、 N , Ν' - ジ メ チルエチレ ン ジア ミ ン ¾ どの脂肪族鎖状ジ 了 ミ ン化合物、 1 ， 2 - ジア ミ ノ シ ク ロ へ キサン、 1 , 2 - ジ了 ミ ノ シ ク ロペ ンタ ン、 1 , 2 - ジ了 ミ ノ シ ク ロ ヘプタ ン、 1 , 2 - ジァ ミ ノ シ ク ロ オ ク タ ン、 2 - ( 了 ミ ノ メ チル ） シ ク ロ ペ ンチル了 ミ ン、 2 - ( ア ミ ノ メ チ ル ) シ ク ロ へ キシルァ ミ ン、 2 — ( ア ミ ノ メ チル ) シ ク ロ ォ クチル了 ミ ン、 - 2 - ( ア ミ ノ メ チル ） ピロ リ ジン、 iV - ェチル - 2 - ( 了 ミ ノ メ チル ) ピロ リ ジン、 2 - ( 了 ミ ノ メ チル ） ピペ リ ジン、 N - ( 2 - ア ミ ノエチル） ピロ リ ジン、 N - ( 2 - アミ ノ エチル ） ピぺリ ジ ン等の 脂環式ジ了ミ ン誘導体を例示することができる。
    [0016] 又、 例えば、 1 ， 2 - ジアミノ シクロへキサンのよ う に 1位および 2位に 2個の不斉炭素原子を有するものは 3種の異性体、 即ち、 ト ラ ンス - 、 ト ラ ンス - d、 お よびシス異性体（ メ ソ体 )が存在するが、 本発明におい てはこれらの異性体単独あるいはこれらの混合物をリ ガ ンドとするものを全て含むものである。
    [0017] 一方、 リービ ンググループとしての 2 - ァリールカ ル ボン酸として 、 2 - フ エニルプロ ピオン酸、 2 - ( p - メ チルフ エニル ) フ。ロ ピオ ン酸、 2 - ( m - メ チノレフ ェニル ) フ。 π ピオ ン駿、 2 - ( ρ - ェチルフ エニル ) フ。 ロ ピオ ン酸、 2 - ( 3> - ィ ソ フ。口 ピルフ エ二 ノレ ) フ。ロ ピ オ ン酸、 2 - ( ρ - フ。口 ピルフ エニル ) ° π ピオン酸、 2 - ( ρ - ィ ソ ブチルフ エニル ) プロ ピオ ン酸、 2 - ( 0 ， j> - ジ メ チノレフ エ二ノレ ) フ。ロ ピオ ン酸、 2 - ( ， 37 - ジメ チルフ エニル ) プロ ピオ ン酸、 2 - ( 3 - シ ク 口 へキシノレ フ エ二 ソレ ) フ。 口 ピオン酸、 2 - ( p - メ ドキ シフ エ二ノレ ) フ。 π ピオ ン酸、 2 - ( m - メ ト キシ フ エ二 ル ) フ。口 ピオ ン酸、 2 一 ( p - フ エノ キシ フ エニル ） フ。 口 ピオ ン酸、 2 - ( .， ：p - ジメ ト キシフ エ -ノレ ) フ。口 ピオ ン酸、 2 - ( m ， で - メ チレ ンジォキシ フ エ二ノレ ) 7° n ピオ ン酸、 2 - ( φ — ク ロ 口 フ エニ ル ) フ。口 ピオ ン 酸、 2 - ( 2 - フ ルオ ロ フ ェニ ル ） プロ ピオ ン酸、 2 - ( ρ — ブロ モ フ エ -ル ) フ。ロ ピオ ン酸、 2 - ( m , p - ジ ク ロ ロ フ エ ニ ル ) フ。 口 ピオ ン酸、 2 - ( m , φ - ジ フ ノレオ ロ フ ェ -ル ) フ。 π ピオ ン酸、 2 - ( ， m - ジ フ ル オ ロ フ ェニ ル ） プロ ピオ ン酸、 2 - ( p - ― ト ロ フ エ二 ル ) フ。ロ ピオ ン酸、 2 - ( m - フ ルオ ロ ー φ — イ ソ ブチ ノレフ エ -ノレ ) フ。ロ ピオ ン酸、 2 — { ( TO — フ ノレオ ロ ー ： 一 フ エ -ル ) フ エ二ル } プロ ピオ ン酸、 2 - ( φ - ジメ チルァ ミ ノ フ エニル ） プロ ピオ ン酸、 2 - ( ρ - ァセチ ル 了 ミ ノ フ エ ニ ル ） プロ ピオ ン酸、 2 - { J) - ビ ス （ 2 " - ク ロ ロ ェチル ） 了 ミ ノ フ エ二ル } プロ ピオ ン酸、 2 -
    [0018] ( α -ナ フ チル ） プロ ピオ ン酸、 2 - ( ^ - ナ フ チル ） プロ ピオ ン酸、 （+) - 2 - ( 6 ' - メ ト キシ - - ナ フ チ ル ） プロ ピオ ン酸、 2 - フ エニ ルブタ ン酸、 2 - ( ρ - メ チノレフ エニル ) ブタ ン酸、 2 一 ( φ - ェチノレ フ ェニル) ブタ ン酸、 2 - ( V - ィ ソ ブチル フ エ -ル ） ブタ ン酸、 2 - ( - メ チル フ エ -ル ) ブタ ン酸、 2 - ( φ - メ ト キシ フ エニル ) ブタ ン酸、 2 一 ( w - メ ト キシ フ エ二ル) ブタ ン酸、 2 - ( ρ - フ ルオ ロ フ ェニ ル ) ブタ ン酸、 2 - ( m , ) - ジ メ ト キシ フ エ二ル ) ブタ ン酸、 2 - フ エ 二ノレ — 3 - メ チルブタ ン酸、 2 - フ エ二ノレ - 2 - メ チノレ フ。 口 ピオ ン黢、 2 - フ エ二ノレペ ンタ ン酸、 2 - フ エ二ノレ へキサン酸、 2 — フ エニ ノレへフ。タ ン酸、 2 - フ エニ ノレ才 ク タ ン酸、 2 - フ エニ ル - 4 - メ チル ペ ンタ ン酸、 2 - フ エ二ノレ - 3 - メチノレペ ンタ ン酸、 2 - フ エ二ソレ — 2 - メ チルプタ ン酸、 2 - フ エ二ノレ - 2 - ブチノレ へキサン酸、 2 - フ エ二 ノレ - 3 - へキシ ンレオクチノレ酸、 2 - フ エ二 ノレ デカ ン酸、 2 ― フ エニ ル - 3 - ォクチルデカ ン酸 どを 用いることができる。 これらの 2 -ァリー ル カ ルボ ン酸 類は、 例えば（+) - 2 - ( 6 ' - メ ト キシ - - ナフチル） 7° π ビオ ン酸や 2 - ( p - ィ ソ ブチルフ エ -ノレ ） ° π ピ オ ン酸のよ う に医薬品の原体化合物であ 容易に市販品 を入手することができるものである。 さらに種々の置換 基を有す.るものは公知の方法に従って容易に合成できる (例えば、 特公昭 5 3 — 3 5 0 6 8号、 5 3 — 35069 号、 5 8 — 2 9 3 4号、 特開昭 5 3 — 7 6 4 2号、 5 5 — 2 2 6 1 3号、 5 6 — 9 9 4 4 5号、 5 7— 9 3 9 3 3 ' 号、 6 0 — 1 7 9 1 4 7，、 公報、 又は H er , Phase -1 r an s f e r Reac tions , Fluka -し οττιφ end Vo l me 2 p 7 2 9〜7 3 2参照 ) 0
    [0019] また、 これらの 2 - ァリ ー ル カ ルボ ン酸類は 2位の炭 素原子は不斉炭素原子と 得るものであ 、 例えば (+) - 2 - ( 6' - メ ト キシ - - ナフ チル ） プ α ピオ ン 酸のよ う に 2位炭素原子が不斉（ I 体）であるもの、 お よび 2 - ( 6 ' - メ ト キシ - ^ - ナ フ チル ） プロ ピオ ン酸 のよ う に 2位炭素が不斉で いもの （ I：体）があるが， 本発明 cおいては 体、 >体、 あるいは 体いずれも リー ビ ンググループとして使用することができる。
    [0020] さらに配位子としての 3 -ァリ ー ル - 2 - ォキ ソ 了 ル カ ン酸と しては 3 - フ エニル - 2 - ォ キ-ソ ブタ ン酸、 3 - ( p - メ チル フ エニル ） - 2 - ォ キ ソ ブタ ン酸、 3 - ( p - ェチル フ エ -ル ) - 2 - ォキ ソ ブタ ン酸、 3 - ( φ - ィ ソプロ ピルフ エニル ） - 2 - ォキ ソ ブタ ン酸、 3 - ( — - イ ソ ブチルフ エニル ） - 2 - ォキ ソ ブタ ン酸. 3 - ( 0 ， ； ρ - ジ メ チノレフ エニ ル ) - 2 - ォ キ ソ ブタ ン 酸、 3 - ( m ， p - ジ メ チルフ エ -ル ) 一 2 - ォ キ ソ ブ タ ン酸、 3 - ( p — シ ク ロ へ キシノレフ エ二ノレ - 2 - ■ キ ソ ブタ ン酸、 3 - ( p - メ ト キシ フ エ二ル ） - 2 - ォ キ ン ブタ ン酸、 3 - ( 饥 ， ：？ - ジ メ ト キシ フ ェ -ル ） - 2 - ォキ ソ ブタ ン酸、 3 - ( p - ク ロ 口 フ エニル ) - 2 一ォ キ ソ ブタ ン酸、 3 - ( p - フ ノレオ ロ フェニノレ ) - 2 - ォキ ソ ブタ ン酸、 3 - ( p 一 ブロ モフ エ -ノレ ) - 2 ― ォ キ ン フ'タ ン酸、 3 - ( m , p - ジク ロ 口 フ エ二ノレ ) - 2 —ォ キ ン ブタ ン酸、 3 - ( ， p - ジフ ルオ ロ フェニ ノレ ) ― 2 - ォキ ソ ブタ ン酸、 3 - ( m ， m - ジフ ノレオ 口 フ エニ ル ） - 2 - ォ キ ソ ブタ ン酸、 3 一 ( φ - ニ ト ロ フ ェニノレ ） - 2 - ォキ ソ ブタ ン酸、 3 - ( φ - ジ メ チルァ ミ ノ フ エ二ノレ ） - 2 - ォ キ ソ ブタ ン酸、 3 - ( V - 了セ チルァ ミ ノ フ エニル ） - 2 - ォ キ ソ ブタ ン酸、 3 - ( m ー メ チノレフ エ二ノレ ） - 2 - ォ キ ソ ブタ ン酸、 3 - ( m - メ ト キシ フ エ二ル ） - 2 - ォ キ ン ブタ ン酸、 3 - ( V - フ。口 ピルフ エニル ） 一 2 - ォ キ ソ ブタ ン酸、 3 - ( m , - メ チ レ ンジォ キシ フ エニ ル ） - 2 - 才 キ ソ ブタ ン酸、 3 - ( - フ エノ キシ フ エニ ル ） - 2 - ォ キ ソ ブタ ン酸、 3 - フ エニ ル - 2 - ォ キソペ ンタ ン酸、 3 - ( p - メ チルフ エニル ） ― 2 - ォキ ソペ ンタ ン酸、 3 - ( φ - ェ チルフ エニル ） ― 2 - ォキンペ ンタ ン酸、 3 - ( V - ィ ソ ブチソレフ エ二ノレ ) - 2 — ォキソペ ンタ ン酸、 3 ― ( ρ - ク ロ ロ フ エニル ) - 2 — ォキ ソペ ンタ ン酸、 3 - ( φ - フ ンレオ 口 フ エニ ル ) - 2 - ォ キソペ ンタ ン酸、 3 - ( φ ― ブロ モフ エ二ソレ ) - 2 - ォ キソペ ンタ ン酸、 3 - フ エ -ソレ - 3 - メ チノレ - 2 - ォキソ ブタ ン酸、 3 - フ エ ニ ル - 2 - ォキソ へ キサン酸、 3 - フ エニ ル - 2 - ォキ ソ ヘプタ ン酸、 3 - フ エニ ル - 2 - ォキソ ォ ク タ ン漦、 3 — フ エニ ゾレ - 2 - ォキ ソ ノ ナ ン酸、 3 - フ エ二ノレ - 4 - メ チル - 2 - ォキソペ ンタ ン酸、 3 - フ エ二ノレ - 5 - メ チル - 2 - ォキソ へキサン酸、 3 - フ エニル - 4 - メ チル - 2 - ォキソ へキサン酸、 3 - フ エニル - 3 - メ チ ノレ - 2 - ォキ ソペ ンタ ン酸、 3 - フ エ二ノレ - 3 - ェチル - 2 - ォ キソ ペ ンタ ン酸、 3 — フ エ二ノレ - 3 — ペ ンチノレ - 2 - ォキ ン オ クタ ン酸、 3 - フ エ -ル - 3 - メ チル - 2 - ォ キソ ノ ナ ン酸、 3 - フ エニル — 3 - ブチル - 2 ― ォキソ へフ。タ ン酸、 3 — フ エ二ノレ - 3 - へキシ ル - 2 一 ォキ ソ ノ ナン酸、 3 - フ エニ ル - 2 - ォ キ ソ ゥ ンデカ ン 酸、 3 - フエニ ル - 3 - ォクチル ゥ ンデカ ン酸、 どを 例示することができる。 またフエ二ル環上にカ ル ボ キ シ 基を有する 3 - ( V - カルボキシ フ エニル ） - 2 - ォ キ ソ ブタ ン酸や 3 ― ( φ - カ ルボキシ フ エニル ） 一 3 - メ チル - 2 - ォキンブタ ン酸、 さらにこれらのカ ルボキシ 基をナ ト リ ゥ ム塩や力 リ ゥム塩あるいは第四級ア ンモニ ゥ ム塩に変換した 3 - 了 リ 一 ノレ - 2 - ォ キ ソ アル カ ン酸 類も リ 一 ビ ン ググル一プと して例示するこ とができ る。
    [0021] これらの 3 - ァ リ ール - 2 - ォキソアル カ ン酸類は公 知の方法によって容易に合成でき る ものである （例えば、 特公昭 5 3 — 3 5 0 6 8号、 5 3 — 3 5 0 6 9号公報、 特開昭 5 3 — 1 4 9 9 7 0号、 5 6 — 9 9 4 4 5号公報 本発明による一般式 (1)で示される白金配位化合物は、 たとえば以下に示す方法によって製造するこ とができ る, するわち一殺式
    [0022] (式中、 は前記と同じ意味を表す。） で示される白 金ジヒ ド口 キシ錯体と、 一般式
    [0023] (式中 1および 2は互いに独立して水素原子又は炭素 致 1 から 8 までのアル キル基を表すが、 R 1、 R 2 と も同 時に水素原子であることはない。 A T はァ リ ール基を表 わす。 πは 0又は 1 である。 ） で示される 2 - ァ リ ー ル 了ル カ ン酸あるいは 3 - ァ リ ー ル - 2 - ォ キ ソ 了ル カ ン 酸とを反応させるこ とによって製造するこ とができ る。 また本発明による一殺式 (1)で示される白金 )錯体は、
    [0024] —殺式
    [0025]
    [0026] (式中、 ·Βは前記と同じ意味を表わす。 ） で示される 白金ジニ ト ラ ト錯体と、 前記一般式 (3)で示される 2 -ァ リ ール了ルカ ン酸あるい 3 — 了 リ ール - 2 - ォキソ 了 ルカ ン酸とを塩基の存在下に反応させることによって製 造することができる。 この反応においては、 2 - ァリー ル了ルカ ン酸ある 、 i 3 - 了 リ ール - 2 - ォキ ソ 了ルカ ン酸と塩基とをあらかじめ反応させ、 一般式
    [0027]
    [0028] R2
    [0029] (式中、 Aへ 1および 2 は前記と同じ意味を表し、 はアルカ リ金属を表す。 ） で示されるカルボン酸金属 塩とし、 このものとジニ ト ラ ト白金錯体 (4)とを反応させ ることによつても、 前記一殺式 (1)で示される本発明化合 物を製造することができる。
    [0030] これら反応は適当な溶媒中で実施することができるが. 溶媒としては水を用いることが好まし く、 アル コール、 アセ ト ン、 ァセ ト ニ ト リ ル、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン等水と 充分均一に混合する溶媒と水との混合溶媒中で反応させ ることもできる。 また本反応は低温から錯体が分 し い程度の高温の範囲で実施するこ ·とができる力；、 3 0〜 6 0 °C程度の適当る加温条件で実施するこ とによ 反応 時間を短縮することができる。
    [0031] さらに、 このよ う にして製造することのできる本発明 化合物 (1)の中で、 一般式
    [0032]
    [0033] (式中、 A B、 R R Z および は前記と同じ意味を表 わす。 ） で示される、 フ エニル環上にカ ルボキシ基を有 するァ リ ー ル ビルノ 、 ト基をリ一ビ ン ググループとして有 する錯体を、 たとえば水酸化ナ ト リ ゥム又は水酸化力 リ ゥ 厶等のアル カ リ金属水酸化物、 あるいは種々の了ミ ン 類と反応させることによ 一般式
    [0034]
    [0035] (式中、 4 β、 R R z および πは前記と同じ意味を表 わす。 Xはアルカ リ金属又は第四級了ンモニ ゥ ムを表わ す。 ） で示される、 カ ルボ ン酸のアルカ リ金属塩あるい は第四了ンモニ ゥ ム塩をフ エニル環上に有する水溶性の 白金 (π)錯体を製造することができる。 この一殺式 cr) で示される白金 (I)錯体も前記一殺式は)で示される本発明 化合物に含まれるものである。 s応は適当 ¾溶媒中で実 施することが好ましいが、 水溶液あるいは水と充分に混 合する有¾溶媒と水との混合溶媒中で行う ことが反応が すみやかに進行する点で特に好ましい。 使用できるアミ ンに特に制限はなく、 脂肪族了ミ ン、 芳香族ァミ ンの第 —級、 二級あるいは三級のいずれの了ミ ンも使用するこ とができる。
    [0036] 本製造法は非常に簡便に実施することができるもので あ 、 本製造法によれば高収率でしかも精製する必要の ない純度の高い本白金 (E)錯体を容易に製造することがで きる。
    [0037] 本発明の白金 (H)錯体は種々の溶媒中で製造してそのま ま抗腫瘍活性物質として使用しても、 一旦単離した後に 使用してもよい。
    [0038] 原料白金錯体（2)又は（4)とカ ルボン酸誘導体（3)は その金属塩（3 ') との反応では、 錯体（2 )および（4)に 対して、 カ ルボン酸誘導体（3)および（.3 との反応で は、 錯体（2)および（4 )に対して、 カ ルボン駿誘導体 ( 3)および（3つ は 2〜 3倍モル用いるのが好ましい。 またジニ ト ラ ト白金錯体（4)と 2 - 了リール了ル カ ン酸 あるいは 3 -了リ ール - 2 -ォキソ了ルカ ン酸（3)との 反応においては塩基の存在下に反応させることが必要で ある。 使用できる塩基としては、 水漦化ナ ト リ ウ ム、 水 酸化カ リ ウ ム、 水酸化リ チ ウ ム、 炭酸ナ ト リ ウ ム、 炭酸 力 リ ウ ム等の無機塩基およびナ ト リ ウ ム メ ト キシ ド、 ナ ト リ ウ ム エ ト キシ ド、 カ リ ウ ム メ ト キシ ド等のアルカ リ 金属アル コ キシ ドを用いることができる。 塩基の使用量 としては 2 - ァ リー ル 了 ル カ ン酸あるいは 3 - 了リー ル - 2 - ォキ ソ 了ルカ ン酸（3)に対して 1〜 2倍モ ル用い ることが好ま しい。
    [0039] 原料錯体である一般式（2)および（4)で示される白金 錯体は、 例えば、 特開昭 5 3— 3 1 6 4 8号、 特公昭 5 6 - 5 0 0 8 4 9号等に記載の方法に準じて調製する ことカ できる。
    [0040] 本発明の白金化合物の代表的なものを表— 1 に示す。 表一 1 新規白金 (II)錯体
    [0041] (1)
    [0042] 化合物番号 白金化合物名 実灘例 ¾· ビ ス { (+) — 2 - ( 6 ' - メ ト キ
    [0043] 1 シ - - ナフ チル ） プロ ピオナ 1 , 3 ト } ( ト ラ ンス - - 1 2 - ジ了 ミ ノ シク ロ へキサン ) 白金
    [0044] (I) ビス { (+) - 2 - ( 6 ' -メ ト キ
    [0045] 2 シ - β - ナ フ チル ） プロ ピオナ 4 ト } ( 1 , 2 - ジ了 ミ ノ シク ロ へキサン ） 白金 (Ε) ビス ί (+) - 2 - ( 6 ' - メ ト キ
    [0046] 3 シ - ^ - ナ フ チル ） プロ ピオナ 5 ト } ( エチレ ンジ了 ミ ン ） 白金 (I) ビス （ 2 -フ ェ，二ルプロ ピオナ
    [0047] 4 ト ） （ ト ラ ンス - ^ - 1 , 2 - 6 ジ了 ミ ノ シク ロ へキサン ） 白金 (I) ビス { 2 - ( Ρ - イ ソ ブチルフ
    [0048] 5 ェニル ） プロ ピオナ ト } ( ト ラ 2 ， 7
    [0049] ンス - - 1 , 2 - ジ了 ミ ノ シ ク ロ へキサン ） 白金 ） ビス { 2 - ( P -プロ ピルフ エ
    [0050] 6 ニ ル ） プロ ピオナ ト } ( ト' ラ ン 8 ス - ^ - 1 , 2 - ジ了 ミ ノ ン ク 口 へキサン ） 白金 (I) ビス { 2 - ( J -イ ソ ブチル フ
    [0051] 7 ェニル ） プロ ピオナ ト } ( 1 , 9 ー ジ了 > ノノ 、ソ ノ々 口1 へ ；^サン ノ、
    [0052] 金 (Π)
    [0053] ビス ί 2 - ( ρ - フ ソレオ 口 フ エ
    [0054] ニ ル ） プロ ピオナ ト } ( ト ラ ン
    [0055] 8 ス - ^ - 1 , 2 - ジ了 ミ ノ シ ク 10 口 へキサン ） 白金 (H) 53ζ— 1 新規 &金 (Π)錯体（続き） 化合物番号 白金化合物名 実施例番号 ビス { 2 - ( - メ チノレフ エ -
    [0056] 9 ル ） プロ ピオナ ト } ( ト ラ ンス 11
    [0057] - ^— 1 ， 2 _ ジア ミ ノ シク ロ へキサン ） 白金 (E) ビス （ 2 - フ エ二ルブチ ラ ト ）
    [0058] 10 ( ト ラ ンス - ^ — 1 , 2 - ジ了 12 ミ ノ シ ク ロ へ キサン ） 白金 (Π) ビス ( β - メ チルフ エ二ル ピノレ
    [0059] .11 ノ ト ） （ ト ラ ンス - ^ - 1 , 2 13 , 15
    [0060] - ジア ミ ノ シ ク ロ へ キサン ） 白 16 金 (Π) ビス { - メ チル ( φ - フ ルォ
    [0061] 12 口 フ エニル ピルパ- ト ） } ( ト ラ 14
    [0062] ンス - ^ - 1 , 2 - ジア ミ ノ シ
    [0063] ク ロ へ キサン ） 白金 (H) ビス { - メ チル - ( J5 - シ ク
    [0064] 13 πへキシノレフ エ二ノレ ピノレノヽ' ト ) } 17
    [0065] ( ト ラ ンス - - 1 , 2 - ジァ
    [0066] ミ ノ シクロへキサ ン ） 白金 (H) ビス { - メ チル （ J3 - イ ソ ブ
    [0067] 14 チノレフ ェニノレ ピノレノ s- ト ) } ( ト 18 ラ ンス - ^ - 1 ， 2 — ジ了 ミ ノ
    [0068] シ ク ロ へ キサ ン ） 白金（Π) ビス ( β - メ チル フ エニル ピル
    [0069] 15 ノ s-ト ） （ ト ラ ンス - 1 ， 2 19
    [0070] - ジ了 ミ ノ シ ク ロ へ キサ ン ） 白
    [0071] 金 (II) ― 1 新規白金 (Π)錯体（続き ） 化合物番号 白金化合物名 実施例番号 ビス - メ チル （ Ρ - イ ソ ブ
    [0072] 1 0 ■5 "ノレフ エ二ソレ ピノレノ、 ト ) 〔 ト 20
    [0073] 5
    [0074] ラ ンス - ά - 1 , 2 - ジ了 ミ ノ
    [0075] シ ク ロ へキサン ） 白金（H) ヒス ρ一 メ すノレフ エ二ノレ ピノレ
    [0076] 17 ノ s- ト ） エチレ ンジ了 ミ ン白金 21
    [0077] (I) 0 ヒ ス { ^一 メ チル ( φ 一フ ル才
    [0078] 18 口 フ エ二ノレ ピノレノ、 ' ト ) } ェチレ 22 ンジア ミ ン白金 (I) ヒ ス 1 一 メ ナル - イ ソ フ
    [0079] 19 チノレフ ェニノレ ピノレノ S' ト ) } ェチ 23 レ ンジア ミ ン白金 (H)
    [0080] 丄
    [0081] ビス { - メ チル （ J) - メ チル
    [0082] 20 フ エ二ノレ ピソレノヽ、 ト ) } ト フ ン 24 ス ー ^ - 1 ， 2 - ジ了 ミ ノ シク
    [0083] 口 へ キサン ） 白金 (E) ビス { / - メ チル （ P - メ ト キ
    [0084] 21 ン フ エ二ノレ ピソレノぺ ト } ト フ 25
    [0085] 20 ンス - 1 , 2 - ジ了 ミ ノ シ
    [0086] ク ロ へ キサン ） 白金 (H) ビス t 5> - メ チル （ ？） —プロ ピ
    [0087] 22 ノレフ エ二ル ビノレノ s ト ） } ( ト ラ 26
    [0088] ノ 、 ス - t - 1 , 2 - ジ了 ミ ノ シ
    [0089] クロへキサン ） 白金 (I)
    [0090] 25 表一 新規白金 (n)錯体（続き 化合物番号 白金化合物名 実施例番号 ビス { ^ - メ チル （ P - フ エ
    [0091] 23 ノ 千シ フ エ ノレ ピノレノ ト ) } 27
    [0092] ( ト ラ ンス — - 1 2 - ジ ア ミ ノ シ ク ロ へ キサン ） 白金 (H) ビス { - メ チル （ TO - メ チ
    [0093] 24 ノレ フ エ 二ノレ ピノレノぺ - ト ) } ( ト 28 ラ ンス - ^ - 1 2 - ジア ミ ノ シク ロ へ キサン ） 白金 ） ビス ( - ェチルフ エニル ピ
    [0094] 25 ルノ ト ） ( ト ラ ンス - ー 29
    [0095] 1 2 - ジア ミ ノ シ ク ロ へキ サン ) ή (]ΐ) ビス （ β - ィ ソ ブチルフ エ二
    [0096] 26 ル ビルノ ト ) ( ト ラ ンス - ^ 30
    [0097] - 1 2 - ジ了 ミ ノ シ ク ロ へ キサ ン ノ ) 白金（、H)ノ ビス ( β - へ キシルフ ェニル
    [0098] 27 ビルノ ト ） ( ト ラ ンス - ^ - 31
    [0099] 1 2 - ジ了 ミ ノ シ ク ロ へ キ
    [0100] J ン 152：、UJ ビス ( , , - ジ メ チルフ エ
    [0101] 28 二ノレ ピノレノ ト ) ( ト ラ ンス 32
    [0102] L - 1 2 - ジア ミ ノ シ ク ロ
    [0103] へ キサン ） 白金 (E) ビス { - メ チル ( p - カ ル
    [0104] ポ'キシ フ エ二ノレ ビルノ S' ト .) }
    [0105] 29 33
    [0106] ( ト ラ ンス — ^ - 1 , 2 - ジ 了 ミ ノ シ ク ロ へ キサン ） 白金
    [0107] (Π) 表一 新規白金 (I)錯体（続き）
    [0108]
    [0109] 本発明の白金 (Π)錯体は、 - 3 3 8 マ ウ ス白血病腫瘍 細胞に対する成長抑制活性を有する。 例えば、 本発明の 白金 (Π)錯体の一つであるビス { (+) - 2 - (6 メ ト キシ - ナ フ チル ） プロ ピオナ ト } ( ト ラ ンス - ^ - 1 ， 2 - ジアミ ノ シクロへキサン ） 白金（化合物番号 1 )は 0.0 1 1 9 /ηί濃度でマ ウス Ρ - 3 8 8腫瘍細胞の成長 を 5 0 %抑制することができる。 本発明の白金 (Π)錯体の 中には、 優れた抗腫瘍活性を有するものとして知られて いるシスプラチンよ も活性の強いものもあ ] 、 シスプ ラチンにかわる抗腫瘍活性物質としての有用性が期待さ しる 0
    [0110] また、 本発明の白金 (Π)錯体の毒性については、 例えば ビス { -メ チル ( ρ - イ ソ ブチルフ エニル ビルノ ' ト ) }
    [0111] ( ト ラ ンス - ^ - 1 , 2 - ジァ ミ ノ シ ク ロ へ キサン ） 白 金 （化合物番号 1 4 ) について S - Ρ Γ (血清ト ラ ン ス ァ ミ ナーゼ） の上昇も 5ひ （血中尿素窒素） の上昇 も認められず、 肝毒性、 腎毒性はいずれもか 低いこ とが明らかにるっている。
    [0112] 〔 発明を実施するための形態 〕
    [0113] 以下、 実施例および試験例を挙げて本発明を更に詳し く説明する。 このよ う に して得られた新規白金 (Π)錯体の 融点及び元素分析値 らびにスぺ ク ト ル測定値を第 2表 及び第 3表に示す。
    [0114] 実 施 例 1.
    [0115]
    [0116] ジクロ ロ （ ト ラ ンス - ^ - i ， 2 - ジ了 ミ ノ シ ク ロ へ キサン ） 白金 (H) ( 3 8 0 2.0 m 。 Z ) に、 硝酸銀
    [0117] ( 3 4 0 、 1.0 w。 Z ) の水溶液を加え遐光下 6 0 °C にて 3時間撹拌した。 塩化銀の沈澱を^去し、 更に^液 に 1 %塩化力 リ ゥム水溶液を加え析出する塩化銀を^去 した。 ジニ ト ラ ト （ ト ラ ンス - — 1 , 2 - ジ了 ミ ノ シ クロへキサン ） 白金 (I)を含有する萨液水溶液を減圧下擾 縮し、 エタ ノ ールを加え、 析出したジニ ト ラ ト 白金 (Π)錯 体の白色固体を ^過に-よ り単離した。 この鍺体 （ 2 1 5 W、 0.5 0 mm。 Z ) を新たに 3 0 π の水に溶鮮させ、 O5"_ 型イ オ ン交換樹脂 { アンバーラ イ ト / - 4 0 0 (Cl -型）を 3 N水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液を用い 5 0〜 5 Q °Cで 0丑— 型に交換したもの } を冗塡したカ ラ ムに 通し、 ジ ヒ ド ロ キシ （ ト ラ ンス - - 1 , 2 - ジァ ミ ノ シク ロ へキサン ） 白金 （ Π の水溶液 （約 1 5 を得 た。 この水溶液に H~) - 2 - ( 6 メ ト キ シ - -ナ フチ ル ） プロ ピオン酸（ 2 5 3 1. 1 0 mm 0 I ) を加え、 室温で 3時間撹拌した反応終了後、 析出したビス { W - 2 - ( 6に メ ト キシ - ^ - ナ フチル ） プロ ピオナ ト } ( ト ラ ンス - ^ - 1 , 2 -ジア ミ ノ シク ロ へキサン ） 白 金 (Π)〔化合物番号 1 〕を ^別し、 水で洗'净後減圧下乾燥 した。 収率はジ - ト ラ ト白金 (Π)錯体を基準と して 5 2 % であった。 実 施 例 2.
    [0118] 十
    [0119] 0
    [0120] 2 p— Bu—CeE^CEC Off >
    [0121] Nff, 2 0
    [0122] /
    [0123] 皿 2 ' 0 C CH-Ce ^- Btl一 Ό
    [0124] II I
    [0125] OCHz 実施例 1 と同様の方法によ りジニ ト ラ ト （ ト ラ ンス - V - 1 ， 2 - ジア ミ ノ シクロへキサン ） 臼金 2 1 5
    [0126] 、 0. 5 O m o i ) をジヒ ドロ キシ （ ト ラ ンス - - 1， 2 - ジアミ ノ シクロへキサン ） 白金 (Π)と し、 この水溶液 ( 1 5 0 ^ ) に 2 - ( 3； — イ ソ ブチルフ エニル ） プロ ピ オン酸 （ 2 4 6 ^、 1. 2 5 m 。 Z ) を加え、 室温で 6時 間撹拌した。 反応終了後析出したビス { 2 - ( - イ ソ ブチルフエ -ノレ ） プロ ピオナ ト } ( ト ラ ンス - 力 - 1 ， 2 - ジア ミ ノ シクロへキサン ） 白金 (Π) C化合物番号 5 〕 を^別し、 水で洗^後減圧下乾燥した。 収率はジニ ト ラ ト 白金 (Π)錯体を基準と して 6 9 %であった。
    [0127] 実 施 例 3.
    [0128] OMi ジニ ト ラ ト （ ト ラ ンス - - 1 ， 2 - ジア ミ ノ シ ク ロ へキサン ） 白金（Π) ( 2 0 0 、 0. 4 6 mmo I )を 7j ( 30 ) に溶解させ、 この水溶液に W - 2 - ( 6 メ ト キシ - - ナフチル ） プロ ピオ ン酸 （ 2 3 0 τ 1. 0 0 mm。 Ζ ) の水溶液 （ 2 0 ^ ) および 1 水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液 （ 1. 0 ^ ) を加え、 室温で 6時間撹拌した。 反 応終了後析出したビス { - 2 - ( 6 メ ト キシ - - ナ フチル ） プロ ピオナ ト } ( ト ラ ンス - - 1 , 2 - ジ ア ミ ノ シク ロへキサン ） 白金 (Π)〔化合物番号 1 〕 を^別 し、 水で洗狰後減圧下乾燥した。 収率はジニ ト ラ ト 白金 (II)を基準と して 5 6 %であった。
    [0129] 実 施 例 4.
    [0130]
    [0131] CE3
    [0132] ON a
    [0133] ( 1 ， 2 - ジ了 ミ ノ シク ロへキサン ） 臼金 (II)から調整 したジニ ト ラ ト （ ト ラ ンス - , JL - 1 , 2 - ジァ ミ ノ シク ロ へキサン ） 白金 (H) ( 2 4 τ 、 0. 0 5 5 mmo Z ) の
    [0134] 7j 溶液に (+■) - 2 - ( 6' - メ ト キシ - - ナフチル ） プロ ピオン酸ナ ト リ ウム塩（ 3 0 、 0. l 2 m o Z ) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応終了後析出したビス { H") _ 2 - ( 6'- メ ト キシ - ^ - ナフチノレ ） プロ ピオナ ト } ( ト ラ ンス - ά , JL - 1 ， 2 - ジア ミ ノ シク ロへキサン） 白金 (Π)〔化合物番号 2 〕 を^別し、 水で洗铮後減圧下乾 燥した。 収率はジニ ト ラ ト白金 (I)を基準として 4 0 %で あった。
    [0135] 実 施 例 5.
    [0136]
    [0137] 笑施例 1 と同様の方法によ り ジク口 口 （ エチ レンジァ ミ ン ） 白金錯体 ら調整したジ ニ ト ラ ト （ エチ レンジァ ミ ン ） 臼金 (II) ( 2 0 0 0. 5 3 m m。 Z ) の水溶液に W
    [0138] - 2 - ( 6'- メ ト キシ - - ナフチル ） プロ ピオン酸ナ ト リ ゥ ム塩 （ 2 6 6 τ 、 1.0 5 mm。 Ζ ) を加え、 室温で 6時間撹拌した。 反応終了後析出したビス { (-Η - 2 - (6 - メ ト キシ - ^ - ナフチル ） プロ ピオナ ト } ( エチ レ ン ジァ ミ ン ） 白金 (II)〔 化合物番号 3 〕 を 別し、 水で洗浄 後減圧下乾燥した。 収率はジニ ト ラ ト 白金 (H)を基準と し て 4 1 %であった。
    [0139] 実 施 例 6. ONa
    [0140] ジニ ト ラ ト （ ト ラ ンス - £ - i , 2 - ジア ミ ノ シク ロ へキサ ン ） 白金（Π) ( 2 0 0 、 0.4 6 mmo I の水溶液 に 2 - フ エ -ルプロ ピオン酸ナ ト リ ウム塩 （ 1 5 9 ^、 0. 9 2 m 。 Z ) を加え、 室温で 6時間撹拌した。 反応終 了後析出したビス （ 2 - フ エニルプロ ピオナ ト ） （ ト ラ ノ、 ス - JL - 1 ， 2 - ジア ミ ノ シ ク ロ へ キサ ン ） 白金（II) 〔化合物番号 4 〕 を^別し、 水で洗浄後減圧下乾燥した, 収率はジ - ト ラ ト 白金 (Π)鍺体を基準と して 7 3 %であつ た。
    [0141] 実 施 例 7.
    [0142]
    [0143] ジ ニ ト ラ ト （ ト ラ ンス - ^ - 1 , 2 - ジ了 ミ ノ シク ロ へキサン ） 白金 (H) ( 1 0 0 、 0.2 3 mmo i ) の水溶液 に 2 - ( φ - ノ ソ ブチルフ エニル ） プロ ピオン酸ナ ト リ ゥム塩 （ 1 1 Ί 、 0. 5 1 mm。 Z ) を加え、 室温で 6時 間撹拌した。 反応終了後析出したビス { 2 - ( p - イ ソ ブチルフ エ二ノレ ) フ。口 ピオナ ト } ( ト ラ ンス - - 1 , 2 - ジァ ミ ノ シクロへキサン ） 白金 (Π) C化合物番号 5 〕 を^別し、 水で洗浄後減圧下乾燥した。 収率はジニ ト ラ ト 白金 (1)を基準と して 9 6 %であった。
    [0144] 実 施 例 8. NO, 0
    [0145] /
    [0146] Pt + 2 p - n r-C6E^-CE CONa ゝ NO Cff,
    [0147] 0 肌 0 C P P
    [0148] Pt
    [0149] '''に
    [0150] 'ΝΞ2 、0 C C3-Cら Ξ一 nPr-p ジ ニ ト ラ ト （ ト ラ ンス - ^ - i ， 2 - ジア ミ ノ シ ク ロ へキサン ） 白金 (Π) ( 2 0 0 ^、 0.4 6 m 。 Z ) の水溶液 に 2 - ( 37 - プロ ピルフ エ -ル ） プロ ピオン酸ナ ト リ ウ 厶 （ 1 9 8 0. 9 2 mm。 Z ) を加え、 室温で 6時間撹 拌した。 反応終了後析出したビス { 2 - ( p _ プロ ピル フ エニル ） プロ ピオナ ト ） } ( ト ラ ンス - - 1 , 2 - ジア ミ ノ シク πへキサン ） 白金 (Π) C化合物番号 6 〕 を^ 別し、 水で洗浄後減 E下乾燥した。 収率はジニ ト ラ ト 白 金 (Π)を基準と して 6 5 %であった。
    [0151] 実 施 例 9.
    [0152] ON aジ - ト ラ ト （ 1 ， 2 - ジア ミ ノ シク ロへキサン ） 白金 (H) ( 5 0 0. 1 1 5 mmo Z ) の水溶液に 2 — ( - ィ ソ ブチルフ エ 二ノレ ） フ。 口 ピオン酸ナ ト リ ゥ ム塩 （ 7 4 - 0. 3 2 mm。 ί ) を加え、 室温で 5時間撹拌した。 反応終 了後析出したビス { 2 - ( イ ソ ブチルフ エニル） プ 口 ピオナ ト } ( 1 , 2 - ジア ミ ノ シク ロへキサン ） 白金 (Π)〔化合物番号 7 〕を^別し、 水で洗狰後減 Ε下乾燥し た。 収率はジニ ト ラ ト 臼金 (H)を基準と して 8 7 %であつ た
    [0153] 実 施 例 0. 皿 9 NO, 0
    [0154] Pt 十 2 p—F—C6 ^—CECONa
    [0155] '肌 NO,
    [0156] ジ - ト ラ ト （ ト ラ ンス - - 1 , 2 - ジア ミ ノ シク ロ へキサン ） 白金 (II) ( 2 0 0 0.4 6 0 Z ) の水溶液 に 2 - ( p - フル才 ロ フ エ -ル ） プロ ピオン酸ナ ト リ ウ ム塩 （ 1 7 6 ψ 0. 9 3 TO。 Z ) を加え、 室温で 1 2時 間撹拌した。 反応終了後析出したビス { 2 - ( p - フ ル オ ロ フ ェニルプロ ピオナ ト ） } ( ト ラ ンス - - 1 , 2 -ジア ミ ノ シ ク ロ へキサン ） 白金 (Π)〔化合物番号 8 〕を ^別し、 水で洗浄後減圧下乾燥した。 収率はジニ ト ラ ト 白金 (Π)を基準として 6 6 %であった。
    [0157] 実 施 例. 11.
    [0158] ジ ニ ト ラ. ト （ ト ラ ンス - - 1 ， 2 - ジ ァ ミ ノ シク ロ へキサン ） 白金（B) ( 2 0 0 0.4 6 m o Z ) の水溶液
    [0159] ( 3 0 ^ ) に、 2 - ( m - メ チルフ エ二ノレ ） フ。ロ ピオ ン 酸ナ ト リ ウム塩 （ 1 7 2 W、 0. 9 2 mmo Z ) を方ロえ、 室 温で 1 2時間撹拌した。 反応終了後析出したビス ί 2 - ( m - メ チルフ エ ニル ） プロ ピオナ ト } ( ト ラ ンス - - 1 , 2 - ジァ ミ ノ シク ロ へキサン ） 曰金錯体〔化合物 番号 9 〕を' 別し、 水で洗'净後減圧下乾燥した。 収率は ジニ ト ラ ト（Π)を基準として 7 1 %であった。
    [0160] 実 施 例 12. ONa
    [0161] ジ - ト ラ ト （ ト ラ ンス - ^ - 1 , 2 - ジ了 ミ ノ シク ロ へキサン ） 白金 (H) ( 4 3 3 、 1.0 0 mmo Z ) の水溶液 ( 6 0 ^ ) に 2 - フエニルブタ ン酸ナ ト リ ゥム塩（ 400 、 2. 1 5 m。 Z ) を加え、 室温で 1 2時間撹拌した; 反応終了後析出したビス （ 2 - フ エ二ルブチラ ト ） （ ト ラ ンス - ^ - 1 2 - ジ了 ミ ノ シ ク ロ へキサン ） 白金 (Π) 〔化合物番号 1 0 〕 を ^別し、 水で洗^後減圧乾燥した 収率はジニ ト ラ ト（H)を基隼と して 4 7.6 %であった。
    [0162] 実 施 例 13. OE
    [0163]
    [0164] 00 CHZ
    [0165] it it i
    [0166] ジ ニ ト ラ ト （ ト ラ ンス - ぶ - i ， 2 - ジア ミ ノ シク ロ へキサン ） 白金 (Π) ( 2 1 5 τΐ , 0.5 0 mmo I ；) をジ ド ロ キシ （ ト ラ ンス - - 1 ， 2 - ジア ミ ノ シク ロへキサ ン ) 白金 (ΙΠと し、 この水溶液 に 3 - フ エ - ル - 2 -才キソ ブタ ン酸 （ 2 2 5 、 1.2 6 mm o Z ) を 加え、 室温で 3時間撹拌した反応終了後析出したビス（ β - メ チノレフ エニ ノレビノレ ト ) ( ト ラ ンス - - 1 ， 2 - ジア ミ ノ シクロへキサン ） 白金 (ID C化合物番号 1 1 〕 を 別し、 水で洗'净後減圧下乾燥した。 収率はジニ ト ラ ト 白金 (Π)錯体を基準と して 6 1 %であった。
    [0167] 実 施 例 14.
    [0168] ジ ニ ト ラ ト （ ト ラ ンス - - l ， 2 - ジァノ シク ロ へ キサン ） 白金 (Π) ( 2 1 5 W 0.5 O mmo Z ) をジヒ ドロ キシ ( ト ラ ンス - - 1 ， 2 - ジ了ミ ノ シク ロ へキサン) 白金 (H)と し、 この水溶液（ 1 5 0 ^ ) に 3 - ( p - フ ル オ ロ フ ェニル - 2 - 才キソ ブタ ン酸（ 2 4 ら W 1- 2 5 m。 Z ) を加え、 室温で 6時間撹拌した。 反応終了後析 出したビス { β - メ チノレ ( φ - フ ルオ ロ フ ェニルビルバ ト ） } ( ト ラ ンス - - 1 , 2 - ジ了 ミ ノ シク ロ へキサ ン ） 白金 (I)〔化合物番号 1 2 〕を' 別し、 水で洗浄後減 圧下乾燥した。 収率はジニ ト ラ ト 白金 (II)鍺体を基準と し て 6 9 %であった。
    [0169] 実 施 例 15.
    [0170] OH
    [0171] 00 cs3 ジニ ト ラ ト （ ト ラ ンス - ^ - i ， 2 - ジア ミ ノ シク ロ へキサン ） 白金 (K) ( 1 0 0 ^、 0. 2 3 mmo i )を水（30 ） に溶解させ、 この水溶液に 3 - フエニル - 2 - ォキ ソ ブタ ン酸 （ 9 3.0 M 、 0.5 2 mm。 Z ) の水溶液 （ 2 0
    [0172] ^ ) および 1 ^水鼓化ナ ト リ ゥム水溶液 （ 0.6 m を加 え、 室温で 6時間撹拌した。 反応終了後析出した （ β - メ チノレフ ェ ニル ビルノ ト ） （ ト ラ ンス - ^ - 1 ， 2 - ジ ア ミ ノ シクロへキサン ） 白金 (fl)〔化合物番号 1 1 〕 を^ 別し、 水で洗'净後減圧下乾燥した。 収率はジ - ト ラ ト 白 金 (Π)を基準として 4 8 %であった。
    [0173] 実 施 例 16.
    [0174] 00
    [0175] + 2 PhCEC C N
    [0176]
    [0177] ジ - ト ラ ト （ ト ラ ンス , 2 - ジア ミ ノ シク ロ へキサン ） 白金 (I) ( 1 0 0 、 0.2 3 mmo I ) の水溶液 に 3 - フエ二ル - 2 - 才キソ ブタ ン酸ナ ト リ ゥ ム塩
    [0178] ( 8 8.0 、 0.4 8 0 I ) を加え、 室温で 6時間撹拌 した。 反応終了後析出したビス （ ^ - メ チルフエ二ルビ ルノ ト ） （ ト ラ ンス - - 1 , 2 - ジア ミ ノ シク ロ へキ サン ） 白金 ( )〔化合物番号 1 1 〕 を^別し、 水で洗^後 減圧下乾燥した。 収率はジニ ト ラ ト 白金 (I)を基準として
    [0179] 6 9 %であった。
    [0180] 実 施 例 17.
    [0181]
    [0182] ジ ニ ト ラ ト （ ト ラ ンス — ^ - 1 , 2 - ジ了 ミ ノ シ ク ロ へキサン ） 白金 (I) ( 1 0 0 0.2 3 mmo I ) の水溶液 に 3 - ( φ - シク ロへキシルフェ ニル ） - 2 - ォキソ ブ タ ン酸ナ ト リ ゥ ム塩（ 1 3 4 ψ、 0.4 7 mmo I ) を加え 室温で 6時間撹拌した。 反応終了後析出したビス { - メ チノレ ( p - シ ク ロ へキ シノレフ エニノレピノレ/マ ト ) } ( ト ラ ンス - £ - 1 ， 2 - ジ ア ミ ノ シ ク ロ へキサン ） 臼金（Π) 〔 化合物番号 1 3 〕 を ^別し、 水で洗浄後減圧下乾燥し た。 叹率はジ - ト ラ ト 白金 (Π)を基準と して 7 0 %であつ た。
    [0183] 実 施 例 8.
    [0184] 00
    [0185] + 2 p - i -Bv, - C65"4 -CHCC ON a
    [0186] ジ ニ ト ラ ト （ ト ラ ンス - ， 2 - ジ了 ミ ノ シ ク ロ へキサン ） 白金 (Π) ( 4 3 3 、 1. 0 w m。 Z ) の水溶液に p - イ ソ ブチルフ エニル - 2 - ォキソ ブタ ン酸ナ ト リ ゥ ム塩 （ 5 2 0 ^、 2. 0 3 mm。 Z ) を加え、 室温で 6時間 撹拌した。 反応終了後析出したビス { - メ チル （ P - イ ソ ブチノレフ エニ ノレ ピノレ "^ ト ) } ( ト ラ ンス — - 1 , 2 - ジア ミ ノ シ ク ロ へキサン ） 白金 (H)〔 ィヒ合物番号 14〕 を 別し、 水で洗狰後減圧下乾燥した。 収率はジニ ト ラ ト 白金 (Π)錯体を基準と して 7 9 %であった。 実 施 例 9. O, 00
    [0187] + 2 P CHCC ON a O,
    [0188] ジ - ト ラ ト （ ト ラ ンス - d ， - 1 , 2 - ジ ア ミ ノ シ クロへキサン ） 白金 (Ι) ( 1 0 3 0.2 4 mmo i ) の水 溶液 （ 3 0 ^ ) に 3 - フ エ -ノレ - 2 - ォキソ ブタ ン酸ナ ト リ ウ ム塩（ 1 5 0 ^、 0.8 1 mrno の水溶液（ 5 0 を加え、 室温で 3時間携拌した。 反応終了後析出し たビス ( ^ - メ チルフ エニルピルパ ト ) （ ト ラ ンス - d， L - 1 ， 2 - ジ了 ミ ノ シク ロ へキサン ） 白金 (II)〔化合物 番号 1 5 〕を^別し、 水で洗浄後減圧乾燥した。 収率は ジニ ト ラ ト 白金 (Π)を基準として 7 9 %であった。
    [0189] 実 施 例 20.
    [0190] 00
    [0191] /
    [0192] Pt 十 2 -i-Bu—CeE^—CECCONa
    [0193] /
    [0194] Ni NO, Cff, ジニ ト ラ ト （ ト ラ ンス - il- 1 , 2 - ジ了 ミ ノ シ ク ロ へキサン ） 白金（Π) ( 5 0.0 ， 0. 1 1 5 m o I ：) の水溶 液に 3 - ( p - ィ ソ ブチルフ エニル ） - 2 - ォ キ ソ ブタ ン酸ナ ト リ ウ ム （ 6 6.0 ， 0.2 4 mo Ζ ) の水溶液
    [0195] ( 5 0 ) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応終了後 析出したビス （ β - メ チル （ ρ - ィ ン ブチルフ エ二ル ビ ルノ ト ） } ( ト ラ ンス - d^- 1 , 2 - ジア ミ ノ シ ク ロ へ キサン ） 白金 (Π) 化合物番号 1 6 〕 を萨別し、 水で洗浄 後減圧下乾燥した。 収率はジニ ト ラ ト 白金 (II)を基準とし て 7 6 %であった。
    [0196] 実 施 例 21.
    [0197] ON a
    [0198] OOCE,
    [0199] II I! I
    [0200] 肌 OCCCE-p h
    [0201] Pt
    [0202] 肌 'OCCCE-P h
    [0203] II II I OOCE^ ジニ ト ラ ト エチ レ ンジァ ミ ン白金 (H) ( 1 0 0 0.2 6 4 TOo Z ) の水溶液 （ 3 Ο π ) に 3 - フ エ二ル - 2 - ォキソ ブタ ン酸ナ ト リ ウ ム塩 （ 1 0 6 、 0.5 2 7 mm。 Z ) の水溶液（ 5 0 ^ ) を加え、 室温で 6時間撹拌 した。 反応終了後析出したビス （ ^ - メ チルフ エ二ルビ ルバ ト ） エチ レ ンジ了 ミ ン白金 (I)〔化合物番号 1 7 〕 を
    [0204] ^別し、 水で洗浄後減 E下乾燥した。 収率はジニ ト ラ ト 白金 (I)を基準として 7 1 %であった。
    [0205] 実 施 例 22.
    [0206]
    [0207] OOCE^
    [0208]
    [0209] OOCE3
    [0210] ジニ ト ラ ト エチ レ ンジ了 ミ ン白金 (Π) ( 2 0 0 ^、
    [0211] 0.5 2 7 mo Z ) の水、溶液に 3 - ( p — フルオ ロ フェニ ル ） - 2 - ォキソ ブタン酸ナ ト リ ゥ ム塩 （ 2 3 0 1- 0 5 mm。 I ) を加え、 室温で 6時間撹拌した。 反応終 了後析出したビス ί ^ - メチル （ - フ ルオ ロ フヱ -ノレ ピルバ ト ） } エチ レ ンジ了ミ ン白金 (Π)〔化合物番号 18〕 を 別し、 水で洗浄後減圧下乾燥した。 収率はジ - ト ラ ト 白金 (II)を基準と して 7 3 %であった。 実 施 例 23.
    [0212] '肌 NO, 00
    [0213] Pt + 2 φ- i—Bu—C6H^—CHCCON a /
    [0214] ヽ NO,
    [0215] i—Bu-p i—Bu-p
    [0216] ジニ ト ラ ト エチ レンジ了 ミ ン白金 (Π) ( 2 2 1 W、
    [0217] 0.5 8 3 mm。 ^ ) の水溶液 （ 3 0 に、 3 - ( j - ィ ソ ブチルフ エニル ） - 2 - ォキ ン ブタ ン酸ナ ト リ ウ ム塩
    [0218] ( 5 0 0 1.9 5 m m。 ) を加え、 室温で 6時間撩拌 した。 反応終了後析出したビス - メ チル - イ ソ ブチルフ エ二ル ビルバ ト ） } エチ レンジァ ミ ン白金錯体 〔 化合物番号 1 9 〕を' 別し、 水で洗浄後減圧下乾燥し た。 収率はジニ ト ラ ト 白金 (Π)を基準と して 7 3 %であ.つ た。 実 施 例 24.
    [0219] — p — p ジニ トラ ト （ トランス - _^ - ι ， 2 -ジ了ミノシク 口へキサ ン ） 白金 (H) ( 2 0 0 0. 4 6 τητηο I ) の水溶液に 3 -
    [0220] ( ρ - メ チルフエニル ） ― 2 - ォキソ ブタ ン酸ナ ト リ ゥ ム （ 1 9 8 、 0. 4 6 mmo i ) を加え、 室温で 6時間撹 拌した。 反応終了後析出したビス 1 - メ チル （ p - メ チノレフ ェニルピル /ペ - ト ) } ( ト ラ ンス — · · - 1 , 2 -ジ 了 ミ ノ シク ロへキサン ） 白金 (Π)〔化合物番号 2 0 〕 を^ 別し、 水で洗狰後減圧下乾燥した。 収率はジ - ト ラ ト 白 金 (Ε)を基準として 8 6 '%であった。
    [0221] 実 施 例 25.
    [0222] ONa OOCH,
    [0223] ΝΞ9 OCC CH-Csff^—OM e一 p
    [0224] Pt
    [0225] 'NH2 OCC C -C^-OM e一 φ
    [0226] II II I
    [0227] oocsz ジニ ト ラ ト （ ト ラ ンス - - 1 ， 2 - ジア ミ ノ シク ロ へキサン ） 白金 (Π) ( 2 0 0 、 0. 4 6 o Z ) の水溶液 に 3 - ( J3 - メ ト キシフ エ -ル ） - 2 - ォキ ソ ブタ ン酸 ナ ト リ ウ ム塩 （ 2 1 2 ^、 0. 4 6 mm。 Z ) を加え、 室温 で 6時間撹拌した。 反応終了後析出したビス { ^> - メ チ ル ( 3 - メ ト キシ フ エ二ノレ ピノレバ' ト ) } ( 卜 ラ ンス - - 1 ， 2 - ジア ミ ノ シク ロへキサン ） 臼金 (Π)〔 化合物番 号 2 1 〕を 別し、 水で洗'净後減圧下乾燥した。 収率は ジ - ト ラ ト 臼金 (Π)を基準と して 8 8 %であった。
    [0228] 実 施 例 26.
    [0229]
    [0230] OOCH,
    [0231] 0 C C Cff-C6E4- n-P r— φ
    [0232] Pt
    [0233] NE2 OCCCE-CeH^-n-Pr-p
    [0234] II II I
    [0235] OOCE3 ジニ ト ラ ト （ ト ラ ンス - - 1 , 2 - ジア ミ ノ シク ロ へキサン ） 白金 (Π) ( 2 0 0？^、 0. 4 6 m 。 Z ) の水溶液 に 3 - ( p - フ。口 ビルフ エニル ） - 2 - 才キソ ブタ ン酸 ナ ト リ ウ ム塩 （ 2 2 5 ! 、 0. 4 6 mm 0 を加え、 室温 で 6時間撹拌した。 反応終了後析出したビス ί - メ チ ノレ ( - フ。口 ピノレフ ェニノレピノレノ ト ) } ( ト ラ ンス - £ - 1 ， 2 - ジアミ ノ シクロへキサン ） 白金 (Π)〔化合物番 号 2 2 〕を^別し、 水で洗浄後減 Ε下乾燥した。 収率は ジニ ト ラ ト 白金 (I)を基準として 8 8 %であった。
    [0236] 実 施 例 27. 00 十 2 p—PhO—CeB'.—CEC C ON a 00 CE3
    [0237] Nff2 OCC CE-Ce^—OPh— φ
    [0238] /
    [0239] Pt
    [0240] 'NE 、 0 C C C S—C - OPh—
    [0241] II II I
    [0242] OOCHz
    [0243] ジニ ト ラ ト （ ト ラ ンス - ^ - 1 , 2 - ジ了 ミ ノ シ ク ロ へキサン ） 白金 ( ) ( 2 0 0 ^、 0. 4 6 m。 Ζ ) の水溶液 に 3 - ( p - フ エノ キシフ エ二ノレ ） ― 2 - ォキソ ブタ ン 酸ナ ト リ ゥム塩（ 2 7 0 ψ、 1. 0 mm。 ) を加え、 室温 で 6時間撹拌した。 反応終了後析出したビス { - メ チ ノレ （ j) - フ エノ キシフエ 二ノレピノレバ- ト ） } ( ト ラ ンス - - 1 ， 2 - ジァ ミ ノ シ ク ロ へキサン ） 白金 (11)〔化合物 番号 2 3 〕 を^別し、 水で洗淨後減圧下乾燥した。 収率 はジニ ト ラ ト 白金 (Π)を基準と して 7 8 %であった。
    [0244] 実 施 例 28.
    [0245]
    [0246] ジニ ト ラ ト （ ト ラ ンス - ·£· - 1 , 2 - ジア ミ ノ シ ク ロ へキサン ） 白金（Π) ( 2 0 0 0.4 6 mm。 Ζ ) の水溶液 に 3 - ( m - メ チルフ エニル ） - 2 - ォキ ソ ブタ ン酸ナ ト リ ゥ ム塩（ 1 9 8 0. 4 6 mm。 ί ) を加え、 室温で
    [0247] 6時間撹拌した。 反応終了後析出したビス 、 ト ナ チル ( m メ チノレフ エ二ノレピノレバ' ト ) } ( ト ラ ンス. - -1， 2 - ジア ミ ノ シク πへキサン ） 白金 (Π) C化合物番号 24〕 を 別し、 水で洗浄後減圧下乾燥した。 収率はジニ ト ラ ト 白金 (Π)を基準と して 5 3 %であった。
    [0248] 実 施 例 29. ONa
    [0249] ジニ ト ラ ト （ ト ラ ンス - - 1 , 2 - ジ了 ミ ノ シク ロ へキサン ） 白金 (E) ( 4 3 3 ， 1. 0 0 m mo l ) の水溶液 ( 6 0 m£ ) に 3 - フエニル - 2 - ォキソペ ン酸ナ ト リ ゥ ム塩（ 4 5 0 ， 2. 1 0 m mo の水溶液 ( 1 0 0 rn^ ) を加え、 室温で 1 2時間攪拌した。 反応後析出したビス ( — ェチル フ エニル ビルノ、 - ト ) ( ト ラ ンス - ^ - 1 ， 2 - ジアミ ノシクロへキサン） 白金 (E) 化合物番号 2 5 〕 を萨別し水で洗浄後滅圧乾燥した。 I 率はジニ ト ラ ト 白 金 (H)を基隼として 6 7 %であった。
    [0250] 実 施 例 30.
    [0251] 肌 O CeE5
    [0252] Pt
    [0253] '肌
    [0254] II II ，·' 5
    [0255] ジニ ト ラ ト （ ト ラ ンス - ^ - 1 , 2 - ジ了 ミ ノ シク ロ へキサン ） 白金 (Π) ( 4 3 3 ^ , 1. 0 0 w。 Ζ ) の水溶液 ( 6 0 m£ ) に 3 - フ エニル - 5 - メ チル - 2 - ォキ ソ へ キサン酸ナ ト リ ウ ム塩（ 5 2 0 ^ , 2. 1 5 m m。 Z ) の水 溶液（ 1 0 0 ) を加え、 室温で 1 2時間攪拌した。 反 応後析出したビス （ - ィ ソ ブチルフ エ二ル ビルバ ト ） ( ト ラ ンス - ^ - 1 , 2 - ジ了 ミ ノ シ ク ロ へ キサン ） 白 金 (H)〔化合物番号 2 6 〕を^別し、 水で洗浄後減圧乾燥 した。 収率はジニ ト ラ ト白金 (Π)を基準として 8 4 %であ つた。
    [0256] 実 施 例 31.
    [0257] NE. NO,
    [0258] 00
    [0259] II II
    [0260] Pt + 2 CeE5-CBCC0N a
    [0261] Tin
    [0262] ±L ex
    [0263] 'NE, NO.. 00 n£ex
    [0264] ジニ ト ラ ト （ ト ラ ンス - _ 1 ， 2 - ジ了 ミ ノ シクロ へキサン ） 白金 (H) ( 4 3 3 1.0 0 m 。 Z ) の水溶液 ( 6 0 ^ ) に 3 - フ エ -ル - 2 - ォキソ ノ ナン酸ナ ト リ ゥ ム塩 （ 5 7 0 、 2.1 1 mm 0 i ) の水溶液 ( 1 0 0 ^ ) を加え、 室温で 1 2時間撹拌した。 反応後析出したビス ( ^ - へキシルフ ェ -ルビルバ ト ) ( ト ラ ンス -
    [0265] 2 - ジア ミ ノ シクロへキサン ） 白金 (I)〔化合物番号 27〕 を^別し、 水で洗狰後減圧乾燥した。 収率はジ - ト ラ ト 白金 (II)を基準として 2 1 %であった。
    [0266] 実 施 例 32.
    [0267] .肌 NO, CH, 00
    [0268] Pt + 2 C6ff,-C CCONa
    [0269] '肌 NO,
    [0270] 00 CE,
    [0271] ジニ ト ラ ト （ ト ラ ンス — ^ — 丄 ， 2 - ジ了 ミ ノ シ ク ロ へキサン ） 白金（Π) ( 4 3 3 , 1. 0 O mo Z ) の水溶液 ( 6 0 m ) に 3 - フ エ二ノレ - 3 - メ チル - 2 - ォキ ソ ブ タ ン酸ナ ト リ ウ ム塩 （ 4 5 0 ^ ， 2. 1 0 m。 Z ) の水溶 液 （ 1 0 0 ) を加え、 室温で 1 2時間攪拌した。 反応 後析出したビス （ ^ , - ジメ チルフ エニルピルバ ト ） ( ト ラ ンス - ^ - 1 , 2 - ジア ミ ノ シ ク ロ へ キサン ） 白 金 (Π)〔 化合物番号 2 8 を 別し、 水で洗浄後減圧乾燥 した。 ^率はジ- ト ラ ト 白金 (Π)を基準として 2 8 %であ つた。.
    [0272] 実 施 例 33.
    [0273]
    [0274] OOCHz
    [0275] II II I /ハ.
    [0276] ΝΕ. OCCCE- C)
    [0277] ΝαΟΞ
    [0278] Ft 肌 "0CCCB-(( ) )-COE
    [0279] \
    [0280] OOCE^ 0
    [0281] ジニ ト ラ ト （ ト ラ ンス - ^ - 1 , 2 - ジア ミ ノ シ ク ロ へ キサ ン ） 白金 (Π) ( 2 1 0 ， 0. 5 m m。 Ζ ) の水溶液 ( 2 0 ;^ ) に、 3 - ( p - カ ルボキシ フ エニル ） - 2 - ォ キ ソ ブタ ン酸 （ 2 2 2 τη , 1. 0 m mo I ) に l V水酸化 ナ ト リ ウム水溶液 （ 1. 0 ^ ) を加えて調製したナ ト リ ゥ ム塩の水溶液 （ 1 0 ^ ) を加え室温で 1 2時間撹拌した。 析出したビス ί β - メ チル （ V - カルボキシフ エ -ルビ ソレバ ト ） } ( ト ラ ンス - - 1 , 2 - ジア ミ ノ シク ロ へ キサン ） 白金 (II)〔化合物番号 2 9 〕を萨別した。 水、 ァ ルコ ール次いでエーテルで洗'净し減圧下に乾燥した。 収 率はジニ ト ラ ト白金 (I)錯体を基準として 3 6 %であった。 実 施 例 34.
    [0282]
    [0283] ジ ニ ト ラ ト （ ト ラ ンス - d^- l ， 2 - ジ了 ミ ノ シク ロ へキサン ） 白金 (I) ( 2 1 3 、 0. 5 mmo Ϊ ) の水溶液 ( 2 0 ^ ) に、 3 - ( ) - カルボキシフ エニル ） 一 2 - ォキ ソ ブタ ン酸（ 2 2 2 W、 1. 0 mmo I ) に l V水酸ィ匕 ナ ト リ ウム水溶液 （ 1. 0 ^ ) を加えて調製したナ ト リ ゥ ム塩の水溶液（ 1 0 ^ ) を加え室温で 6時間撹拌した。 析出したビス { β - メ チル （ ρ - カルボキシフ エニルピ ノレパ- ト ） } ( ト ラ ンス - 1 ， 2 - ジア ミ ノ シクロへ キサン ） 白金 (H)〔化合物番号 3 0 〕 を^別した。 水で元 4
    [0284] 分洗浄した後、 ア ル コ ー ル次いでエーテルで沅狰し、 減 圧下に乾燥した。 収率はジニ ト ラ ト 白金 (Π)を基準と して 3 6 %であった。
    [0285] 実 施 例 35.
    [0286] ジ ニ ト ラ ト （ ト ラ ンス - - 1 ， 2 - ジ了 ミ ノ シ ク ロ へキサン ） 臼金 (Π) ( 2 1 0 , 0. 5 mm o I ) の水溶液 ( 2 0 π ） に、 3 - ( 一 カルボキ シフ エニル ） - 3 - メ チル - 2 - ォキ ン ブタ ン酸 （ 2 3 6 、 1. 0 mm o I ) に 1 水酸化ナ ト リ ウ ム （ 1.0 ^ ) を加えて調製したナ ト リ ウ ム塩の水溶液 （ 1 0 ^ ) を加え、 室温で 6時間撹 拌した。 析出したビス { β ， ^ - ジ メ チル （ Ρ - カルボ キ シ フ エ ニノレ ピノレ/ ト ) } ( ト ラ ンス - - 1 ， 2 - ジ ア ミ ノ シク πへキサン ） 白金 (Π)〔化合物番号 3 1 〕 を^ 別した。 水で充分に洗狰後、 アル コ ー ル次いでエ ーテル で洗浄し減圧下に乾燥した。 収率はジニ ト ラ ト 白金 (Π)錯 体を基準にして 4 %であった
    [0287] 実 施 例 36.
    [0288]
    [0289] 実施例 3 3 に記述した方法によ り合成したビス { メ チル ( ： Ρ カルボキシフ エ二ノレピノレノ ト ) } ( ト ラ ン ス 1 ， 2 - ジ了 ミ ノ シク ロ へキサン ） 白金 (1)(75 W、 0. 1 mmo I ) に 0. 1 水酸 ヒナ ト リ ゥ ム （ 2 ) を 加え室温で 3時間撹拌した。 減圧下に水を除去し析出し たビス { メ チル （ φ - カルボキシフ エニルピルハ'ト) }
    [0290] ( ト ラ ンス ， 2 - ジ了 ミ ノ シク ロへキサン ） 白 金 (I)鍺体のナ ト リ ウ ム塩〔化合物番号 3 2 〕 の淡黄色固 体を萨別後、 アルコ ールで充分洗 し減圧下に乾燥した。 IR率は 4 7 %であった。
    [0291] 実 施 例 37.
    [0292] 実施例 3 4 に記述した方法に従って合成したビス { - メチノレ ( 3J - カルボキシフエ二ノレ ピノレバ- ト ) } ( ト ラ ン ス - ά £ - 1 ， 2 - ジア ミ ノ シク ロへキサン ） 白金（Π)錯 体 （ 7 5.1 0. 1 mm o I ) の水溶液 （ 2. 0 ^ ) に 1 % ジメチ ルァ ミ ン水溶液 （ 1. 0 、 約 0. 2 wm。 Z ) を加え 室温で 1 2時間撹拌した。 少量の不溶物を 別する こと によ り 了ン モ ニゥ ム塩〔 化兮 香号 3 3 〕 の均一な水溶 液を得た。 表一 2 白金 (D)# 体の融点および元素分析値 分子式 c (%) H (%) N (%) ィ 1匕合 1-1物 1号 Ιΐβώ (dec."C)
    [0293] 実測値 計算値 実測値 顏直 実測値 計算値
    [0294] 1 219 220 CMB40N2OQPt 53.5 2 5 3.1 9 5.0 6 5.25 3.9 1 3.6 5
    [0295] 2 205—21 4 CMJlMN2OaPt 5 3.7 1 5 3.1 9 5.1 1 5.2 5 4.1 8 3.6 5
    [0296] 3 206—208 C,QHaeN2OePt 50.7 9 5 0.3 5 4.3 5 5.0 7 4.6 8 3.9 1
    [0297] 4 20 —225 C2,//32N204Pi 47.88 4 7.4 4 4.8 1 5.3 1 4.6 1 4.6 1
    [0298] 5 205— 21 6 C32//48N204 i · 2 2ϋ 5 1.0 0 50.8 4 6.3 3 6.9 3 3.6 6 3.7 1
    [0299] 6 200—202 C30 /44N2O4Pt 5 2.7 3 5 2.0 9 6.4 6 6. 1 3.7 8 4.0 5
    [0300] 7 205 21 7 C 2H4&N204Pt ΊΙ20 5 2.29 5 2.0 9 6.6 3 6.8 3 3.9 2 3.8 0
    [0301] 8 1 90—1 9 CuU^FiNiO,Pt - 2U20 4 2.7 8 4 2.4 1 4.5 5 5.0 4 4.4 9 4.1 2
    [0302] 9 ' 199 21 0 C2eJlaaN204Pt -HzO 4 7.7 3 4 7.7 7 5.3 5 5.8 6 4.7 7 4.2 9
    [0303] 10 192—204 C2aU3eN204Pt · 2 i20 46.6 2 4 6.4 9 5.3 5 6.0 0 4.6 8 4.1 7
    [0304] 表一 2 白金 (in錯体の融点および元素分析値（続き）
    [0305]
    [0306] 表一 2 白金 (in錯体の融点および元素分析値（続き） c (%) Ν (0ノ0) 化合物番号 分子式 .
    [0307] 融点（ c.°C) 実測値 計算値 計算値 実測値 蘭直
    [0308] 25 21 6 224 28 3β^ 2 β t * 47.05 47.39 4.99 5.40 4.01 3,95
    [0309] 26 2 39 2 1 C,2H N2OaPt · 50.1 2 50.1 9 5.79 6.05 3.74 3.6 6
    [0310] 27 2 1 2 222 C30/i52N2OePi · 52.47 52.6 0 6.52 6.6 2 3.48 3.4 1
    [0311] 28 20 1 2 1 2 c nsaN2oept · 2H20 46.1 1 46.2 1 5.55 5.55 3,82 3.85
    [0312] 29 226 239 C2& 32N2Ol0Pt • 2H20 43.98 43.70 4.06 4.7 1 3.9 1 3.64
    [0313] 30 236 242 C2 Ja2N2Ol0Pt- 2H20 43.65 43.7 0 4.9 5 4.7 1 3.4 3 3.64
    [0314] 31 237 248 C30HaaN2Ol0Pt ■I120 45.0 3 45.1 7 4.1 0 4.80 3.7 1 3.5 1
    [0315] 32 235 25 1 Pt ' 3B20 39.80 39.58 4.34 4.27 3.44 3.30
    [0316] - 表一 3 白金（H)錯体のス ぺク ト ルデータ 赤外吸収スぺ 化合物番号 11 -NAIR ( d6 - DMSO , T M S , δ p pm ) クト ソレ cm一1 _
    [0317] NH 0
    [0318] 0.9 7 { 11 , br s )、 1.30 and 1.39 { total 6H , each d , 1 = 7.1 , 7.1i/z )、
    [0319] 1.46 ( 211 , br s )、 1.87 ( 2i/ , br d )、 2.29 ( 2B , br s )、 3.84 and 3210, 3080 161 3.85 ( total 6// , each s )、 5.78 ( 2^ , fcr ί )、 6.05 ( 2H , br ί )、 6.29
    [0320] ( 211 , br d )、 6.4 1 ( 211 , br d )、 7.07 and 7.1 3 ( total 2H , each d d ,
    [0321] •7 = 2.6 , 8.9 z )、 7.2 1 and 7.26 ( total 2B , each d ,/ = 2.4^z) 7.39 and
    [0322] 7.4 5 ( total 2Π ， each dd ,/=1.7 , 8.5H2)、 7.56〜7.78 ( 6/ ， m )
    [0323] 0.98 ( 2H ， & ）、 1.33 ( 311 , d , J=7.1/ z 1.39 and 1.40 ( total 3H , each
    [0324] 2 d ,/=7.1^z ), 1.46 ( 2/7 , br , 1.88 ( 2H , br d)、 2.29 ( 2H , br s )、 3.40 3200,3080 16
    [0325] ( 111 , q , J=7.2ilz), 3.7 3 ( 1 ， g , =7.1 /« 、 3.84 and 3.85 ( total Qll ,
    [0326] each s )、 7.07 and 7.13 ( total 2H , each dd , 7=2.6 , 8.9H z )、 7.2 1 and 7.26
    [0327] ( total 2H , each d , =2.4/ z )、 7.39 and 7.46 ( total 211 , each m )、 7.58
    [0328] 〜7.78 ( 6// , m)
    [0329] , q
    [0330] , 3220,3130 16 .3 ,
    [0331] 0.98 ( 2〃 ， &r s )、 1.22 ( 3/i , d , J=7.1i/z 1.31 and 1.33 ( total 3H , each,
    [0332] 4 d ,J=-7.Hlz ), 1.47 ( 2H , br s )、 1.88 ( , &r)、 2.29 ( 2// , &r s )、 3.24 3280,3220 16
    [0333] ( HI , q , = 7.1Hz ), 3.59 ( 1J1 , q , J=7.1Hz )% 5.75 and 5.81 ( total 111 , each 3110 b r t 6.07 and 6.18 ( total lil , each br t 6.19 and 6.28 ( total 111 , each
    [0334] br d)、 6.45 awd 6.50 ( total Ml , each br d 7.05—7.30 ( 10U ,m)
    [0335] 3 白金 (i 錯体のスぺク ト ルデータ （続き ） 化合麵号 » U - NM R ( de- DM S O , δ ppm) 赤外難スぺ 7卜ソレ (^wf1 )
    [0336] ^ WW丄 リリ
    [0337] 0,85 (
    [0338] 5 and 1. 3220,3110 1620
    [0339] 】.88(
    [0340] 7.1 , 7
    [0341] 5.83 {
    [0342] 6.28 (
    [0343] ( 2U ,
    [0344] 0,88 (el , t ,J=TAUz 0.97(2/ , br s)、 1.20( 3 ， d , =7.1 ）、 1.29 and
    [0345] 6 .30 ( total 311 , each d ,J=1. , 7.3 z ), 1.46(2// , br s)、 1.55(4 / )、 3280 ,3220 1610
    [0346] 1.88(2// , br), 2.29 (2// ,m), 3.29 ( 1// , q ,J=1.UZ ), 3.55( 1/ , q , =7.3 3100
    [0347] / o )、 5.75 and 5.82 ( total , each br i)、 6.1 1 nd 6.20( total HI , each br
    [0348] ί )、 6.21 and 6,28 ( total 111 , each br d)、 6,53 and 6.5 b ( total Ul , each br
    [0349] i0'、 6.99 (2W , d ,/=8.0/i 2 7.08 (2// ,d ,/=8.1/iz) 7,15 ( 4 )
    [0350] 0.85( 12/7 , rf , /=6.6//¾ ), 0.98(2/i , br , 1.23(3 . ,/=7.1H¾ )^ ].25〜].32
    [0351] 7 {2H , br , }.30(3H , dd ,/=7.1 , 5.0H )、 1.47 ( 2// , & r )、 1.78 (2/ t sej>, 3210.3100 1610
    [0352] , 6.6// 1.88(2 br), 2.27(2// , 6r), 2.37 (4/^ . d ,7=7.2Hz ), 3.31
    [0353] ( HI , q ,J=l.Hz ), 3.55 ( 1ゾ ，· =7.1^ί 、 5.77 and 5.72 ( total VI , each
    [0354] br 、 6.08 and 6.1 ά ( total ΐΐ , each br 、 6.21 nd 6.30 ( total Ml , each
    [0355] br d)、 6.4 1 nd 6.47 ( total Ul , each br d 、 6.98 ( 2 ， , =7.9 ）、 7.05
    [0356] (2〃，d ,ゾ=8.7 / ）、 7.15 (2W , d ,J=8.7J z 7.16 ( 2U , d , /=7,9H
    [0357] 表一 3 白金 on錯体のスぺ ク ト ルデータ （続き ） 化合物番号 1 H - NM R ( d6- DMS O , δ ppm ) 赤外吸叹スぺ ク ト ノレ (cm—1 ) レ NH レ CO .24
    [0358] .24
    [0359] 8 4 3220, 3120 1610 and
    [0360] , dd ,
    [0361] 0
    [0362] 9 — 3220,3120 1610
    [0363] IB ,
    [0364] otal
    [0365]
    [0366] 0.77 ( 3〃， ί , J = 1.2 i 、 Ο.Ί 9 ( 'ό , t , /=7.0Hz ). 0.97 ( 2 , br s )、
    [0367] 1 0 1.29 ( 2U , br s )、 1.44〜： 1.70 ( 4// , m)'、 1.80〜2.05 ( 4ii , )、 2.30 ( 2^ , 3230 ,3110 1620 br s )、 3.04 ( 111 , t ,ゾ=7.4 z )、 3.33 ( 1M , t , 7=7.6^ z )、 5.70—6.80
    [0368] ( 4/U r )、 7.05—7.40 ( 10H ,m)
    [0369] 表一 3 白金 (Π)鍺体のス ぺク ト ルデータ （続き ）'
    [0370] 化合物稱号 Λ 11 -NM R ( d6- .DMSO , TMS , d Vfm ) 赤外吸収スぺクトル（cm一1)
    [0371] レ NH GO
    [0372] 0.99 (2 , br ί )、 1.21 nd 130 ( total 6i/ , each , 7.0 , 7.2/iz ), 1.24
    [0373] 1 1
    [0374] i X ' 4 ( 211 . b r ) 47 ( 2iJ , br d ) 188 ( 2B , br s ) 2 ^ 2 ( 2IJ , br s ) 3130,3220 1640,1720
    [0375] 4.21 , 4.36 and 4.38 ( total 2li , each q , =7.2 , 7.0 , 7.0 ）、 5·75〜6.40
    [0376] ( 4fJ , br), 7.20—7.40 ( 1 Oi , w) 7.2 2 )、 1.24
    [0377] 1 9 // v c ヽ 3140,3260 1640, 1720
    [0378] 5.83 ( I ti ,
    [0379] )、 7.06— .0 , 7.2/ z),
    [0380] 1 *
    [0381] X i 2？ 0〜 40 3120,3230 1640,1720
    [0382] 7.0 , 7.0/ z )
    [0383] 5.70— 6.40 ( tota
    [0384] 0.85 ( 12H , d , =6.6/ 2 )、 0.95—1.05 ( 2H , b 、 1.26 and 1.29 ( total
    [0385] ] 6U , each d , /=7.0 , 7.2i z ), 1.20—1.40 ( 2H . br , 1.73—1.84 ( 2H , m) 3140,8230 1640,1720
    [0386] 1.88 ( 2H , br 、 2.30—2.35 ( 211 , &r)、 2.38 ( 4// , d , J=1.2tiz 4.21 ,
    [0387] 4.33 and 4.35 ( total 211 , each q , J=7.2 , 7,0 , 7.0 / ）、 5.82 ( l , br i)、
    [0388] 6.86 ( 1// , br ）、 7.02 ( 1 / , br i)、 7.13 ( lB , br s)、 7.00—7.15 ( 8 . )
    [0389] 0.99 ( 2は， br i)、 1.27 and 1.30 ( total 611 , each d , 7=7.0 , 7.2 2 )、 1.24
    [0390] 15 ' — 1.34 ( 211 , b r)^ 1.47 ( 211 , br d)、 1.88 ( 2H , br i)、 2.32 ( 2i , br s )、 3120,3250 1640,1720
    [0391] 4.21 , 3 G and 4.38 ( total 2H , each g , /=7.2 , 7.0 , Ί.θΗζ )^ 5.82 ( H ,
    [0392] br 、 6.13( 1^ . br m)、 6.26 ( 1H , br り、 6. 1 ( 1 / , br m)、 7.1 —7.37
    [0393] ( 1 OH , w )
    [0394] 表一 3 白金 (II)錯体のス ぺ ク ト ルデータ （続き ）
    [0395]
    [0396] 表一 3 白金 (H)錯体のスぺ ク ト ルデータ （ 続き ）
    [0397]
    [0398] 表一 3 白金 (11)錯体のス ぺク ト ルデータ （続き ) 化合物番号 1 B - NMR ( d6- DMS O , d PPm 赤外吸収スぺク トル dリ
    [0399] ^CO 0 (2丑 , br s)、
    [0400] 25 )、 2.32 ( 2/i , 丄
    [0401] I ， each t , .40—1.52
    [0402] 26 6r s)、 4.22 3260,3130 1725,1660
    [0403] 53 ( 411 , br)
    [0404] /.1 U~ .4 U
    [0405] 0.82( 6H , &r)、 1.00(2W , &r)、 1.18 ( 2 Oi/ , & r )、 1.49 (4
    [0406] 27 1.91 (J 4 ， も r )、 2.3 { 2H , br s)、 4.08 ( IB , br ί )、 4.23 ( br 3280,3130 1730,1660 s )、 5.75—6.45 ( 4W , fc r )、 7.05—7.50( l Ofi ,m)
    [0407] 1.00 ( 2H , br d )、 1.28 ( 2H , br s)、 1.44 (6fl , s )、 1.48 ( 3 / , s )、
    [0408] 28 1.50( 3 / , s 1.91 ( 2/i , ¾r w)、 2.29 ( 2 ， &r s)、 5.70—6.50 3230,3130 1710, 1655
    [0409] (4〃 ， ir)、 7.10—7.50( l O ,m)
    [0410] 表一 3 白金 (n)錯体のスぺ ク ト ルデータ （続き ）
    [0411]
    [0412] 薬理薬効試験例
    [0413] 〔 マ ウス リ ンパ性白血病培養細胞（ P - 3 8 8 ) の増殖 抑制効果〕
    [0414] マ ウス リ ンパ性白血病培養細胞（ P - 3 8 8 ) を、 1 0 %牛胎児血清添加 P / - 1 640 培養液中、 5 x 1.04個/ に調整し、 本発明化合物存在下、 3 7 °Cで 4 8時間培養した。 コ ー ルターカ ウ ンターを用い、 浮遊 細胞数を計測、 化合物無添加例に対する増殖抑制率よ U - 用量一反応曲線を作成し / C 50を求めた。 結果を表一 4 に示す。
    [0415] 化合物の溶媒として、 0.5 %以下の DM S ( が共存し たが、 0.5 Q/。 » i 5 0存在下の増殖抑制率は 1 0 %以下 乙あつナ o
    [0416] 表 4 白金 (E)錯体のマウス白血病培養細胞
    [0417] ( - 3 8 8 ) の増殖抑制効果
    [0418] 白金 (Π)錯体のマゥス白皿病培養細胞 Ρ- 3 8 8 ) の増殖抑制効果 （続き ） i 50
    [0419] mM μψ / .i
    [0420] 11 2.9 X 1 0"4 0.1 9
    [0421] 5
    [0422] 12 2.6 1 0 "4 0.1 8
    [0423] 13 2.3 x 1 0"4 0.1 9
    [0424] 1 6.0 x 1 0 "5 0.0 4 7
    [0425] 15 2.1 1 0 "3 1.40
    [0426] 16 1.1 1 0 "4 0.0 8 5
    [0427] . 17 > 1.0 1 0 '2
    [0428] 10 一
    [0429] 18 ' 〜： L X 1 0一2 6.5 0
    [0430] 19 6.0 X 1 0 "3 4.3 0
    [0431] 20 3.5 X 1 0 "4 0.2 4 2
    [0432] 21 3.5 1 0 "4 0.2 5 3
    [0433] 22 6.5 X 1 0 ~4 0.48 6
    [0434] 23 4.1 1 0-4 0.3 4 8
    [0435] 15
    [0436] 24 8.1 1 0 '5 0.0 5 6
    [0437] 25 4.7 X 1 0 '4 0.3 3
    [0438] 26 4.0 X 1 0 ~4 0.3 0
    [0439] 27 2.5 X 1 0 '3 2.0
    [0440] 28 6.7 1 0 "4 0. 6
    [0441] 29 3.0 1 0 "5 0.0 2 3
    [0442] 20
    [0443] 30 1.0 X 1 0 0.0 7 8
    [0444] 31 7.1 X 1 0 "5 0.0 5 5
    [0445] 32 6.0 X 1 0 "5 0.0 4 8
    [0446] 33 2.8 1 0 "5 0.0 2 4 対照化合物 7.5 X 1 0 "5 0.0 2 3
    [0447] (シスプラチン: )
    [0448] 25 C産業上の利用可能性〕
    [0449] 本発明の白金 (Π)錯体は、 容易に入手可能な種々のカ ル ボン酸誘導体から簡便な製法によ り高純度^つ高収率で 容易に製造できる安定な新規白金錯体であ り、 抗腫瘍活 性に優れているばかり でな ぐ、 使用する配位子を選択す る ことによって高い脂溶性あるいは水溶性を付与できる ものである。 またこれらの鍺体の中には現在制癌剤と し て使用されているシスプラテンよ り も抗腫瘍活性の強い ものも あ り、 従って本発明の白金 (Π)錯体は、 副作用の強 いシスプラテンの代り に得る新しい -抗腫瘍剤と しての有 用性が期待できるものである。
    权利要求:
    Claims請求 の 範西
    1. ― 式
    (式中、 はジ了ミ ン二座配位子を表し、 丑1および 2 は互いに独立して水素原子又は炭素数 1から 8までの了 ルキル基を表わすが とも同時に水素原子である ことはない。 はァリー ル基を表わす。 は 0又は 1 である。 ） で示される白金 (Π)錯体。
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    EP0386243A4|1990-10-10|
    EP0386243A1|1990-09-12|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1989-05-18| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): US |
    1989-05-18| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): CH DE FR GB IT |
    1990-05-04| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1988909613 Country of ref document: EP |
    1990-09-12| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1988909613 Country of ref document: EP |
    1990-11-27| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1988909613 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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